TOFA: Wirkstoff verbrennt Fett und schont dabei die Muskeln

GLP-1-Medikamente wie Semaglutid und Tirzepatid haben die Behandlung von Adipositas und Diabetes in den letzten Jahren grundlegend verändert. Ihr Wirkprinzip beruht fast ausschließlich auf gedrosseltem Appetit und reduzierter Kalorienaufnahme, was neben Fettmasse auch wertvolle Muskelmasse kosten kann. Ein Forschungsteam der University of California, Berkeley hat nun einen Wirkstoff wiederentdeckt, der den entgegengesetzten Hebel bedient: Er steigert den Energieverbrauch des Körpers, statt die Nahrungsaufnahme zu senken. Bei adipösen Mäusen führte die Substanz TOFA zu deutlichem Fettabbau, ohne dass die Tiere signifikant Muskelmasse verloren.

Ein altbekanntes Molekül mit neuer Wirkung

Die Verbindung 5-Tetradecyloxy-2-furansäure, kurz TOFA, ist seit den 1970er-Jahren bekannt und gehört zur Klasse der ACC-Hemmer. Diese Substanzen blockieren die Acetyl-CoA-Carboxylasen 1 und 2, zwei Schlüsselenzyme der körpereigenen Fettsynthese. Mehrere frühere Vertreter dieser Wirkstoffklasse schafften es zwar in klinische Studien, scheiterten dort aber häufig, weil sie die Triglyceridwerte erhöhten und damit ein Risiko für die Herzgesundheit darstellten. Das Team um Prof. Anders M. Näär zeigt nun, dass TOFA diesen Nachteil offenbar nicht teilt.

Doppelter Angriffspunkt im Stoffwechsel

Der Grund dafür liegt in einem zweiten Wirkmechanismus, den die Forscher:innen bei TOFA identifizierten: Neben der Hemmung der Fettsynthese aktiviert die Substanz gleichzeitig die Rezeptoren PPARα und PPARδ, die Gene für Fettaufnahme, Fettverbrennung und Energieverbrauch anschalten. Mit TOFA behandelte Mäuse verbrauchten dadurch bis zu 18 Prozent mehr Energie, ohne sich mehr zu bewegen oder eine höhere Körpertemperatur zu entwickeln. Als das Team die beiden Effekte stattdessen mit zwei getrennten Wirkstoffen nachbildete, blieb das Ergebnis hinter TOFA allein zurück, was auf einen synergistischen Vorteil der Kombination in einem einzigen Molekül hindeutet.

Verbesserte Werte über das Körpergewicht hinaus

Die Effekte reichten über den reinen Gewichtsverlust hinaus. Bei den behandelten Mäusen verbesserten sich Insulinempfindlichkeit und Glukosekontrolle, die Triglyceridwerte sanken und Anzeichen einer Fettlebererkrankung gingen zurück. Besonders deutlich fiel die Wirkung in Kombination mit den GLP-1-Wirkstoffen Semaglutid und Tirzepatid aus: Körpergewicht, Glukosekontrolle, Insulinspiegel und Triglyceride verbesserten sich hier stärker als unter jeder Einzelbehandlung. Näär und sein Team verstehen TOFA deshalb nicht als Ersatz für GLP-1-Medikamente, sondern als mögliche Ergänzung, die deren Schwachstelle beim Muskelerhalt ausgleichen könnte.

Vom Mausmodell zum Menschen ist es noch weit

Trotz der positiven Ergebnisse bleiben zentrale Fragen offen. Die bisherigen Daten stammen ausschließlich aus Tierversuchen, TOFA wurde bislang nicht an Menschen auf Sicherheit und Wirksamkeit getestet. Unklar ist damit, welche Dosis nötig wäre, ob sich der gesteigerte Energieverbrauch überhaupt auf den menschlichen Stoffwechsel übertragen lässt und welche Nebenwirkungen dabei auftreten könnten. Näär, Erstautor Justin Y. Lee und Ko-Autorin Prabha Ibrahim haben inzwischen das Unternehmen ReRx Therapeutics gegründet, das die Forschungsergebnisse der UC Berkeley lizenziert hat und die Entwicklung des Wirkstoffs vorantreiben soll. Alle drei sind Gründer:innen oder Anteilseigner:innen des Unternehmens, ein wirtschaftlicher Interessenkonflikt, den die Autor:innen der Studie selbst offenlegen.

via UC Berkeley