4,6 Millionen Verbindungen in 3,2 Stunden: Neues Open-Source-Tool sortiert Tautomere

Ein Wirkstoff passt in seine Bindungstasche wie ein Schlüssel ins Schloss, so lautet das gängige Bild. Manche Schlüssel ändern jedoch ihre Form, ohne ihre chemische Formel zu verlieren. Bei Molekülen genügt dafür ein einziges Wasserstoffatom, das an eine andere Stelle wandert. Solche Varianten heißen Tautomere. Ein Team der New York University hat nun ein KI-Modell trainiert, das vorhersagt, welche Form eines wirkstoffähnlichen Moleküls stabil ist.

Ein Wasserstoffatom mit großer Wirkung

Bei Tautomeren wechselt ein Wasserstoffatom den Platz, und das Bindungsmuster ändert sich mit. Yingkai Zhang, Chemieprofessor an der NYU und Seniorautor der Studie, betont, dass schon diese kleine Änderung die Wechselwirkung mit einem Zielprotein verschieben kann. Die richtige Zuordnung zählt deshalb für die Molekülmodellierung und die strukturbasierte Wirkstoffforschung. Zhang vergleicht die Suche nach der richtigen Form mit der Suche nach einer Nadel in einem beweglichen Heuhaufen.

Das Problem liegt in den Daten. In der Protein Data Bank fehlen die Positionen der Wasserstoffatome meist, weil die Röntgenkristallografie großer Biomoleküle sie nicht zuverlässig auflöst. Forscher:innen müssen sie ableiten. Quantenmechanische Rechnungen sind für ganze Molekülbibliotheken zu aufwendig. Maschinelles Lernen scheiterte bisher an experimentellen Datensätzen aus Lösung, die nur wenige hundert Moleküle umfassen.

Kristalle verraten, wo der Wasserstoff sitzt

Zhangs Team griff auf eine andere Quelle zurück: hochaufgelöste Kristallstrukturen kleiner Moleküle aus der Cambridge Structural Database, der weltweit größten Sammlung experimenteller Kristallstrukturen. Dort lassen sich Wasserstoffpositionen ablesen. Postdoc Xiaolin Pan baute daraus einen Datensatz mit mehr als 1,1 Millionen tautomeren Zuständen, um Größenordnungen mehr als in bisherigen experimentellen Sammlungen.

Darauf trainierte er ein graphenbasiertes neuronales Netz, eine Form des Deep Learning, die Muster zwischen verbundenen Datenpunkten aufspürt. Es sagt stabile Tautomere direkt aus der zweidimensionalen Molekülform voraus und braucht weder 3D-Strukturen noch quantenmechanische Rechnungen.

126 Liganden unter Verdacht

Als Praxistest prüfte das Team 5.075 Liganden aus PDBbind mit mehreren möglichen Tautomeren. Bei 126 davon, rund 2,5 Prozent, hielt das Modell die zugewiesene Form für wahrscheinlich falsch. In jedem dieser Fälle schlug es ein alternatives stabiles Tautomer vor, das bessere Wasserstoffbrückenmuster zeigte. In einem Beispiel bildet der Ligand in der vorhergesagten Form zusätzliche Wasserstoffbrücken zu benachbarten Aminosäureresten des Proteins.

Zhang stellt klar, dass die experimentell bestimmten Proteinstrukturen damit nicht in Frage stehen. Die zuvor zugewiesene chemische Darstellung des Liganden könnte dagegen eine Revision verdienen. Das betrifft auch Simulationen: Molekulardynamik verfolgt Wirkstoff und Zielprotein über die Zeit und braucht korrekte Wasserstoffpositionen und Bindungen. Ein falsches Tautomer kann die berechneten Wechselwirkungen und die Dynamik verändern. Ein korrekt zugewiesenes Tautomer verbessert damit nicht nur die Einpassung in die Bindungstasche, sondern auch die nachfolgenden Rechnungen.

Open Source und schnell

Die Methode steht als Open-Source-Werkzeug namens Tautomer-Predictor bereit. In einem Test verarbeitete es rund 4,6 Millionen Verbindungen in 3,2 Stunden auf einem einzelnen GPU-Knoten. Die Ergebnisse erschienen in der Fachzeitschrift Chemical Science, als Mitautoren nennt die NYU Chao Han und Fengyang Han. Eine unabhängige Analyse merkt an, dass das Modell aus Kristallen lernt und die dort stabile Form nicht zwingend der Form in wässriger Lösung entspricht.

via NYU